肿瘤、感染性疾病和自身免疫性疾病都是目前人类所面临的重大健康挑战。这些疾病的发生和发展与免疫系统功能密切相关。因此对这些疾病免疫机制深入研究，为开发相应的治疗策略提供新的思路和途径。在疾病免疫治疗的赛道上，有众多科研工作者在与疾病赛跑，默默无闻地书写着全民健康答卷。
“细胞是生物体基本的结构和功能单位。疾病的发生、发展与细胞的异常增殖、分化及细胞周期和细胞程序性死亡的调控紊乱密切相关。”细胞生物学专业出身的张霆对于疾病的细胞研究颇有深度，在科研中他格外关注由细胞程序性死亡所引发的固有免疫应答的分子机制，并在细胞死亡介导的肿瘤免疫、感染免疫以及自身免疫等研究方向潜心攻关，取得了突破性科研成果。与此同时，他还推动成果的临床试验与应用，为全民健康梦构筑了科技屏障。
现如今，张霆是四川大学华西医院肝脏数智转化研究室副主任。因科研重大突破，他在Cell、Nature以及Molecular Therapy等知名期刊发表了众多研究成果。并于2021年获得国家级青年人才项目。
创新科研，突破艾滋病治疗新技术
科研与专业深造相辅相成。随着对专业知识不断深入的学习，张霆越发感到科研的紧迫感和责任感。
艾滋病又称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是由于机体感染人类免疫缺陷病毒(HIV)，引发的全身性疾病。患者会有不同程度的免疫功能缺陷，并且使病毒在人群中传播。这不仅对个体的身体健康和生命造成严重威胁，也对社会经济和公共卫生体系带来巨大挑战。长期以来，人类一直与艾滋病做抗争。目前还没有有效治疗艾滋病的方法。面对艾滋病的科学研究，张霆丝毫不敢懈怠，并立志为艾滋病的治疗做出创新贡献。他在研究中发现，治愈艾滋病的关键在于彻底清除整合在病人基因组中的整合的HIV病毒DNA。方向是科研的指南针。最终，张霆与合作者经过不断研究实验，并在实验中利用先进技术(CRISPR技术)成功清除了整合到宿主细胞当中的HIV病毒的基因组DNA。张霆以共同第一作者身份将研究文章发表在《分子疗法》(Molecular Therapy)上。此创新发现，也引得了媒体和社交平台纷纷报道。
探究ZBP1，攻克流感及肿瘤治疗
“流感病毒通过多种信号通路激活宿主细胞死亡。细胞的程序性坏死是一把双刃剑，既是宿主对抗病毒的有效防御机制，也是导致过度炎症发生以及器官功能衰竭的主要因素。深入研究程序性坏死的信号通路，不仅有助于理解流感病毒的致病机制，还能为开发新的抗病毒策略提供重要的理论依据和潜在的治疗靶点。”2017年，张霆以博士后身份在福克斯切斯癌症中心(Fox Chase Cancer Center)从事流感病毒及固有免疫相关课题研究时，深刻领悟到了流感疾病相关的深层次发病机理。他加入福克斯切斯癌症中心的西达夫·巴拉汉兰(Siddharth Balachandran)教授的团队，致力于研究流感病毒激活细胞死亡的信号通路——由 ZBP1 介导的程序性坏死。“程序性坏死是一种新型的细胞死亡方式，参与多种疾病的发生和发展。而ZBP1蛋白作为重要的调控分子，在程序性坏死中发挥着关键作用。”张霆解释到并将ZBP1作为了科研重点。在巴拉汉兰教授指导下，他成功鉴定出，激活宿主ZBP1介导的细胞死亡的是病毒复制过程中产生的左手螺旋双链核糖核酸(Z-RNA)。2020年，张霆将这一重大成果发表在了《细胞》(Cell)上。
科研就是要顺势而为，乘胜追击。在取得初步创新成果的同时，张霆始终认为ZBP1相关的程序性坏死通路不容小觑，背后蕴藏了很多的生物学功能。为此，他立足肿瘤的免疫治疗，开展了深入的研究探索。他发现：ZBP1蛋白作为左手螺旋核酸的感应器，可以识别并结合细胞自身或者外源入侵的病原微生物产生的左手螺旋核酸，从而激活下游RIPK3和MLKL依赖的细胞坏死通路。由于细胞坏死过程中会释放大量损伤相关的分子模式分子，进而激活天然免疫细胞，最终会活化整个免疫系统。基于此，他与合作者筛选出了两种小分子化合物，分别对应一种激动剂和一种抑制剂。激动剂成功运用于肿瘤免疫治疗。该小分子激动剂与免疫检查点抑制剂联用对黑色素瘤有显著效果。这一创新成果发表于国际顶刊《自然》(Nature)中。
当前，该科研成果已在美国开展了由研究者发起的临床试验(IIT临床试验)。并且，也在其他免疫治疗响应率低下的实体肿瘤动物模型上进行激动剂联合免疫检查点抑制剂的新型治疗方案的探索。
科研为国，以国家科研项目让健康普惠大众
科学无国界，但科学家却有自己的祖国。远在异国他乡的张霆虽然取得了诸多成就，可他心里始终惦记着祖国。为报答国家的培育之恩，2022年张霆毅然踏上祖国的热土，投身于我国西部疑难危急重症诊疗的国家级中心——四川大学华西医院，开启了为国科研的新征程。
“随着新冠病毒变异株毒力减弱而传播性增强，将会出现越来越多的新冠病毒和流感病毒共感染的患者。如何防治这类合并感染所致重症是我们面临亟待解决的现实问题。”面对科学研究，张霆研究员总是能定位到新的高度。创新就要求变。针对新的课题研究，张霆不断地思索着：“流感病毒可以激活ZBP1介导细胞坏死，那么新冠病毒是否也会造成宿主细胞坏死呢?”借助国家自然科学基金项目“靶向细胞程序性坏死防治新冠病毒和流感病毒合并感染重症的机制研究”，张霆带领团队展开了卓有成效的科研探索。
(文/苗燕)
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